基于肠促胰素的食欲控制：未来 50 年的发展

肠亦同小肠素（Incretin）是一类在蜂蜜摄取杂质兴奋下，由消化种系统雌激素肝细胞多氨基酸分泌物的雌激素，可通过亦同进β肝细胞的皮质醇分泌物、抑制作用α肝细胞不适当的小肠升糖素分泌物、延缓十二指肠排空及抑制作用食欲等多个简而言之参予机体pH恒定闭环。

在基本上的十年从前，基于肠亦同小肠素的放射治疗止痛品，除此以外小肠高pH素样氨基酸 1（GLP-1）抗原选择性和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑本品，提升了对 2 型式白血病的全面性管理。现有的放射治疗选择除此以外长效 GLP-1 抗原选择性、GLP-1 嘌呤和种系统化皮质醇以浮动比例复合的混本品以及腹膜植入的可曾一度输注 GLP-1 抗原选择性的微型式威慑泵。

未有来，很低剂量或排出 GLP-1 嘌呤有确实视为现实。此外，很低剂量亦同 GLP-1 分泌物剂如通过 G 肝细胞内烯丙基抗原、氘法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 肝细胞内烯丙基胆汁酸启动时抗原（TGR5）现有仍在数据分析收尾。

GLP-1 与其它十二指肠肠雌激素如 YY 氨基酸、小肠高pH素、十二指肠泌素、诱发亦同皮质醇（GIP）、肠亦同小肠酶氨基酸、小肠泌素，血管活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶启动时氨基酸（PACAP）的联结确实减少 GLP-1 降很低pH和体型的物理现象。基于肠亦同小肠素放射治疗在其它科技领域的运用也受到越来越多的重视，如 1 型式白血病、糖代谢物异常、肥胖症、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂肪性肺病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑性癌症病变等之外。

因此，在未有来几年基于肠亦同小肠素的放射治疗确实相当局限于 2 型式白血病。这篇文章是 Diabetologia 月刊「未有来 50 年」活动批评家三部之中的一篇，以纪念活动 Diabetologia 月刊开办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同小肠素放射治疗的「此有情和今生」

基于肠亦同小肠素放射治疗的工业发展是降糖一新止痛品种系统化数据分析非常不止乎意料且不具备纪念性的例子。在消化道数据分析之中注意到，很低剂量和静脉麻醉后皮质醇分泌物的减少量完全相同，随后注意到这一现象的理由是肠亦同小肠素 GIP 和 GLP-1 的起着。科学家多氨基酸和化学合成了这些氨基酸雌激素并通过静脉麻醉至 2 型式白血病病变，由此注意到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑本品被断定为大幅提高不可逆 GLP-1 的适当简而言之。

从前，有完全相同特性式的 DPP-4 抑本品可以用于，尽管其结构上和止痛代动力学稍稍类似于之处，但这些锂的止痛效学特性和临床数据分析大体上类似于。各种 GLP-1 嘌呤已采行完全相同的延长方式（如比如说、脂质侧链、共价烯丙基大分子以及化学合成基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要操纵餐后pH）和长效（24 小时具备活性、主要操纵耐受pH及减低餐后pH波动）两种本品。完全相同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 抑本品的特性使得基于肠亦同皮质醇的放射治疗更是为全方位。

基于肠亦同小肠素放射治疗的此发展前景：现有只能看见的

GLP-1 抗原选择性科技领域在在的工业发展主要集之中在长效本品（即每周或更是较长时间麻醉一次）和更是加便捷的给止痛种系统及麻醉铜板设备。现有，各种一周一次 GLP-1 抗原选择性并未有被引进或始终保持临床数据分析试验收尾。鉴于其放射治疗窗狭小，概念为降糖效果和十二指肠消化种系统副起着中间的抵消，相比原有的锂，未有来的长效 GLP-1 抗原选择性颇高治果而副起着减低显然不太确实。

其它除此以外腹膜植入的微型式威慑泵，只能连续 6 个月或更是较长时间拘禁艾塞那氨基酸。另外，有些第三世界有 GLP-1 嘌呤和种系统化皮质醇以浮动比例混的复合剂。这种混本品与个别锂相比占优势在于全面性上能更是好地操纵淀粉酶血红肝细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 抗原选择性单止痛放射治疗眩晕副起着经常不止现所部更是很低。

与联合开发长效锂/本品的一新工业发展相对应，有利于阐述其放射治疗商业价值甚至短效 GLP-1 嘌呤对于操纵餐后pH也将视为热点。未有来锂的钫较短效本品更是短仅仅 1 ~2 h，这些锂确实作为长效 GLP-1 抗原选择性或嘌呤对种系统化皮质醇放射治疗的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是眩晕和呕吐的经常不止现所部更是高。现有，一周一次的很低剂量 DPP-4 抑本品也刚刚数据分析之中。

基于肠亦同小肠素放射治疗的此发展前景：现有还未有看见的

给止痛的一新简而言之

静脉麻醉 GLP-1 只能完全使pH恢复正常，且 GLP-1 嘌呤不具备较弱的降pH物理现象，但皮射仍不能使许多病变pH恢复正常。经过DPP-4 抑本品放射治疗，HbA1c

其它给止痛步骤除此以外：排出本品，但肺之中 GLP-1 的局部增殖物理现象确实限制这种步骤；口腔或直肠给止痛，基本上并未有稍稍阐述，但不太确实在临床数据分析实践之中运用；GLP-1 同样带入消化道循环种系统（如腹膜或静脉麻醉）的给止痛简而言之在未有来确实需要有利于阐述。

加强不可逆 GLP-1 分泌物是未有来很多人阐述的方针。现有针对消化种系统 L 肝细胞 G 肝细胞内烯丙基抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上只能操纵pH，但操纵pH适当的锂可靠度差。其它选择除此以外摄取预负重，主要是肝细胞内质成份。事实上，节食中风不可逆 GLP-1 pH减少了约 5 – 10 倍，这强烈反对兴奋不可逆 GLP-1 分泌物的理论依据，但是现有还未有注意到理想的兴奋 L 肝细胞分泌物 GLP-1 的步骤。

可以想象，在未有来 50 年，基因放射治疗确实超过一个尤其的临床数据分析运用高水平。通过基因放射治疗技术，小肠高pH素原通过基因放射治疗技术（如利用腺病毒）转移到其它特性式的肝细胞有确实导致不可逆 GLP-1 分泌物增多。

GIP 抗原选择性和特异性

由于其只能加强餐后兴奋皮质醇分泌物的病理起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖止痛品。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式白血病病变之中亦同皮质醇分泌物起着相当显着，甚至有报导 GIP 只能减少小肠高pH素高水平。在高pH抗病毒式之中，化学修饰的 GIP 嘌呤不具备一定的降pH物理现象，但并不会在 2 型式白血病病变之中完成试验中。

同时，在啮齿类抗病毒式之中，GIP 特异性只能提升小肠岛特质制止肥胖症工业发展，但比如说地，这类化物也即已有在白血病或肥胖症病变之中完成试验中。鉴于 GIP 在亦同进皮质醇分泌物和脂肪沉积之外实际上大多只不过的物理现象，我们不能肯定 GIP 抗原选择性或特异性能发挥放射治疗起着。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类雌激素也有降糖起着。在抗病毒式之中，启动时小肠高pH素抗原只能提升肥胖症和皮质醇顽抗。虽然 GIP 和小肠高pH素在 2 型式白血病和肥胖症病变之中的临床数据分析放射治疗之中显然并不会观感不止充分的事实，但在不久的将来这些雌激素与 GLP-1 磁共振确实视为一种一新的放射治疗方针。通过产生混氨基酸，各种抗原可以多肽启动时或阻断。如十二指肠泌酸闭环素不仅仅能启动时 GLP-1 也能启动时小肠高pH素抗原。混氨基酸的多氨基酸使止痛品对完全相同抗原的亲和性最优化。

三重选择性可起着于 GLP-1、GIP 和小肠高pH素抗原。理论上来说，联合氨基酸的起着应该不太好，然而，由于个体雌激素起着的复杂性以及每种氨基酸副起着的瞬时，相应混氨基酸结构上使体型和pH操纵超过最佳效果仍不具备一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是临床数据分析此前数据分析向科学数据分析的过渡，由于实际上鸟类的类似于之处，在消化道之中需要相应与完全相同抗原亲和性中间的抵消以超过最佳效果。

来自消化种系统的其它止痛品放射治疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为重要的不具备肠亦同小肠素起着的雌激素，其它消化种系统；也的杂质也参予了糖和能量恒定闭环，从而视为未有来的放射治疗靶点。如；也于 L 肝细胞的雌激素氨基酸 YY（PYY）不具备较弱的抑制作用食欲的物理现象，确实为放射治疗肥胖症和 2 型式白血病备有另外的简而言之。只不过，由十二指肠ε肝细胞分泌物的生长素，只能亦同进杀戮。

因此，拮抗生长素的起着确实视为降很低体型的适当方针。其他十二指肠肠雌激素，如十二指肠泌素、小肠泌素、胆囊挤压素、血管活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶启动时氨基酸在病理pH下可以兴奋皮质醇分泌物。因此，理论上这些雌激素可以用于 2 型式白血病的放射治疗。

在在有数据分析说明了，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH减少和pH提升有关，确实是通过特异性消化种系统雌激素 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些抗原也确实视为通过减少 GLP-1 的分泌物超过放射治疗最终目标的潜在靶点。之后，越来越多的事实说明了消化种系统病原体的扭转只能影响小肠岛特质和代谢物。因此，闭环消化种系统细菌的组合而成也确实视为未有来 2 型式白血病的放射治疗方针。

从节食切除放射治疗专业知识之中注意到的止痛品放射治疗方针

有大量 2 型式白血病病变通过外科切除使白血病缓解，因此，有医生提不止外科切除可以作为 2 型式白血病病变甚至一些病态肥胖症病变的有利的放射治疗方针。但考虑到介入放射治疗围切除期的死亡所部高风险、渗入经常性及其它胃癌，我们相当认为在未有来 50 年节食切除将继续工业发展视为一种尤其运用放射治疗大步骤。然而，现有的节食切除只能个人兴趣之前的数据分析，即脱氧核糖核酸术后体内的的雌激素叠加情况的止痛品放射治疗方针。

到现有为止，数据分析重点在于肠亦同小肠素 GIP 和 GLP-1。阐述节食中风白血病缓解的前提确实最大限度确定其它潜在的保守放射治疗方针的因素。这些前提除此以外十二指肠肠雌激素分泌物的扭转、十二指肠消化种系统渗入和胆汁酸分泌物以及消化种系统病原体的叠加。此外，消化种系统分泌物的肝细胞因子，如成纤维肝细胞生长因子 19 和 21，确实特异性节食中风pH的提升。用于止痛理学步骤找切除导致其它因子的叠加有确实有利于鼓励提升pH和体型。

基于肠亦同小肠素放射治疗的安全难题

关于诱导心动过速（仅仅 GLP-1 抗原选择性）的曾一度可靠度，牵涉到小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和胸腔衰竭（saxagliptin 的一项实验之中）的潜在高风险已有刊文。然而，在这之外数据库之后仍看不止不止良好的高风险收益比。

基于肠亦同小肠素放射治疗的未有来全身性

现有，基于肠亦同小肠素的放射治疗主要局限于 2 型式白血病，但各种数据分析并未有看不止不止这些止痛品在其它全身性之外有更是为广阔的此发展前景。基于肠亦同小肠素放射治疗未有来的一个准确全身性为糖耐量毁坏（IGT）或耐受pH毁坏（IFG）。已有刊文对于肥胖症和糖代谢物毁坏的老年人，GLP-1 抗原选择性只能传染病白血病的牵涉到，放射治疗时间至少不间断 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验上会 DPP-4 抑本品对糖代谢物紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并不会公认为毫无疑问的癌症，因而也不会如前所述的止痛品放射治疗指征，这也是这类老年人止痛品放射治疗的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的概念稍稍主观，这种较显然的分类法步骤在未有来需要思索。

妊娠期白血病病史的妇女、多囊卵巢遗传性妇女、其它 2 型式白血病的高危老年人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也确实从肠亦同小肠素放射治疗之中获益。

现有，肥胖症的牵涉到和风靡一时并未有超过了风靡一时病的程度。GLP-1 抗原选择性在在在大多第三世界被批准用于放射治疗肥胖症，之前也有更是多这之外的运用。GLP-1 抗原选择性原有的剂量和化学合成式能否降很低体型将证明其为肥胖症的终身放射治疗步骤。这种放射治疗的潜在益处（曾一度体型降很低、制止白血病和白血病胃癌除此以外高血压事件）需在大型式临床数据分析实验之中有利于验证。但癌症中期的老年人观感不止的益处确实相当在更早秘密组织损坏并未有工业发展到随之而来时经常不止现。

在在的一些数据分析说明了，可以作为 1 型式白血病病变皮质醇放射治疗的专门设计放射治疗提升病变pH操纵。这种联合放射治疗在未有来 50 年此前提只能继续用于还将取决于在其它之外此前提其余部分，如免疫放射治疗或闭环皮质醇给止痛种系统。

基于肠亦同小肠素放射治疗的各种高血压情节的数据分析现有刚刚完成。如果这些数据分析结果看不止有高血压之外的获益，即使pH不会显着类似于之处，基于肠亦同小肠素的止痛品确实在冠心病放射治疗之中运用尤其。然而，到现有为止已完成的高血压情节试验未有看不止不止 DPP-4 抑本品有显着的胸腔保护起着，大多理由确实是数据分析设计、病人选择和试验不间断时间的即便如此。曾一度放射治疗或 GLP-1 嘌呤此前提也观感如此现在还唯不明确。

之后，大脑性癌症病变未有来确实视为基于肠亦同小肠素放射治疗的一个全身性。大量的数据分析证实，在阿尔茨海默氏症、莫顿和其他大脑性癌症癌症的抗病毒式之中秘密组织学和特性得到提升。在在，也有刊文莫顿病病变的记忆和运动障碍也稍稍提升，从而上会基于肠亦同小肠素疗法在这一科技领域的放射治疗商业价值。

如何有利于大幅提高肠亦同小肠素科技领域将会的数据分析？

自 GLP-1 首次断定为皮质醇亦同泌剂已基本上 30 年。许多病理学的认识和放射治疗步骤来自于一些种系统化数据分析。然而，有关 GLP-1 尤其的生物学物理现象之中许多一新难题将在未有来得到解答。未有来 50 年，我们希望看见更是多基于 GLP-1 及就其氨基酸特性的放射治疗步骤，随着全身性的范围扩大而不再仅仅限于降糖放射治疗，根据病变的需要选择最佳的放射治疗步骤。基本上并未有经常不止现了许多平庸的结果，未有来一些意料之外的注意到确实更是加亦同进该科技领域的有利于工业发展。

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编辑： 杨茜